Königspythons kommen mit erstaunlich unterschiedlichen Lebensräumen zurecht. In ihrer ursprünglichen Heimat in West- und Zentralafrika bewohnen sie Savannen und Grasland ebenso wie Buschlandschaften und lichte Wälder. Selbst in landwirtschaftlich veränderten Gebieten können sie leben. Als Verstecke nutzen die überwiegend am Boden lebenden Schlangen häufig verlassene Tierbauten. Unsere Königspythons sind in einem großen Terrarium im Raubtierhaus zu finden.

Lange galt die Art als ungefährdet. Mittlerweile führt sie die Weltnaturschutzunion auf der IUCN Red List of Threatened Species als „potenziell gefährdet“. Vor allem in Teilen Westafrikas gehen die Bestände zurück. In großer Zahl werden Königspythons für den internationalen Haustierhandel gefangen, außerdem werden sie regional als Nahrungsmittel und wegen ihrer Haut genutzt. Bei anhaltend starker Nutzung könnte die Art deshalb lokal verschwinden.

Für Menschen sind Königspythons völlig ungefährlich. Sie sind nicht giftig und zählen zu den kleineren Pythonarten. Bei Gefahr greifen sie meist nicht an, sondern rollen sich zu einer festen Kugel zusammen und schützen ihren Kopf im Inneren. Dieses Verhalten gab ihnen im Englischen den Namen „Ball Python“.